Первое появление Мисси на большой сцене состоялось в группе под названием Sista в 1992 году. Вскоре группа заключает контракт с лейблом "Swing Mob". Вместе с Tim Mosley, также известным как Timbaland, Мисси написала песни для альбома Jodeci "Diary Of A Mad Band". После того, как группа распалась, так и не выпустив ни одного альбома, Мисси начинает писать песни для других исполнителей. Её сотрудничество с Gina Thompson на сингле "The Things You Do" принесло Мисси большую известность и несколько выгодных предложений от крупных звукозаписывающих компаний. Мисси подписала контракт с "Elektra Records" и в июле 1997 года выпустила свой дебютный альбом под названием"Supa Dupa Fly".

Заручившись хорошими связями, Мисси обеспечила хороший промоушн свому дебютному альбому. Несколько синглов, включая "The Rain (Supa Dupa Fly)", постоянно звучали на радиостанциях. Помимо самой Мисси в записи альбома приняли участие такие звезды, как Aaliyah и Busta Rhymes, а продюсерами альбома стали Timbaland и DJ Magic. Альбом получил очень хорошие отзывы критиков. Несмотря на свою постоянно растущую популярность, Мисси продолжает сотрудничать с другими исполнителями. В сентябре 1998 года выходит сингл "I Want You Back", записанный совместно с Mel B из Spice Girls. Песня попадает на вершину британского хит-парада.

Второй сольный альбом под названием "Da Real World" певица выпустила в июле 1999 года. Сингл "Hot Boyz" в течение полутора месяцев удерживал первое место в Hip-Hop/R&B чартах журнала "Billboard". В феврале 2000 года альбом и сингл стали платиновыми. Весной следующего года Мисси выпустила свой третий по счету сольный альбом под названием "Miss E... So Addictive", записанный при участии Jay-Z и других хип-хоп звезд и включавший хиты "Get Ur Freak On" и "One Minute Man". Альбом удостоился многих наград, включая "MTV Video Music Awards". В феврале 2002 года певица получила премию Грэмми в номинации "Лучший исполнитель в стиле хип-хоп/рэп".